М-клетки и их роль в иммунитете кишечника

Размещено на http://www.allbest.ru/

М-клетки и их роль в иммунитете кишечника

Балакадашова Р.А., студент 2 курс, 1-й медицинский факультет Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Хонджонова М.Д., студент 2 курс, 1-й медицинский факультет, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Харченко С.В., кандидат медицинских наук, доцент доцент кафедры «Гистологии, эмбриологии, цитологии» Медицинская академия имени С.И. Георгиевского

Аннотация

м клетка иммунитет кишечник

Данная статья посвящена гистологии М-клеток, основными функциями которых является трансцитоз антигенов, а также их роль в клеточном иммунитете. В статье приведены основные отличительные признаки М-клеток от энтероцитов слизистой оболочки кишечника. Доказана роль М-клеток в пассивном иммунитете или роль в опосредовании активации гуморального иммунитета во время и после беременности. Указаны маркеры-идентификаторы М-клеток, которые были выявлены путем иммуно-гистохимического анализа. Анализ транскриптомов М-клеток показал, что выявлен активный синтез белков, осуществляющий везикулярный транспорт.

Ключевые слова: М-клетки, микроворсинки, микрофолды, кишечные патогены, захват и транспорт антигенов, фагоцитоз, трансцитоз, иммунитет.

Annotation

This article focuses on the histology of M-cells, the main functions of which are transcytosis of antigens, as well as their role in cellular immunity. The article presents the main distinguishing features of M-cells from enterocytes of the intestinal mucosa. The role of M-cells in passive immunity or the role in mediating the activation of humoral immunity during and after pregnancy has been proven. Identified markers identifiers of M-cells that were identified by immunohistochemical analysis. Analysis of M-cell transcriptomes showed that active synthesis of proteins was detected, carrying out vesicular transport.

Key words: M-cells, microvilli, microfolds, intestinal pathogens, seizure and transport of antigens, phagocytosis, transcytosis, immunity.

М-клетки (или микроскладчатые клетки, названные в связи с их уникальной структурой, то есть наличием микроскладок) являются специализированными клетками эпителия кишечника, которые в основном встречаются на поверхности лимфоидных узелков, такие как Пейеровы бляшки в подвздошной кишке. Эти клетки обладают малым количеством микроворсинок, в отличие от кишечных энтероцитов (эпителиальных клеток), и специализируются на захвате и транспорте макромолекул, являющимися антигенами или патогенами [1]. Основными функциями данных клеток являются захват и транспортировка антигенов/патогенов от люминальной поверхности стенки кишечника в подэндотелиальное пространство, то есть трансцитоз к иммуноцитам. Этому процессу способствует уникальность клеточной структуры плазмолеммы, которая образует множество микроскладок в базальной мембране, а также обеспечивает возможность для макрофагов и других иммуноцитов стимулировать иммунный ответ в лимфоидной ткани кишечника. М-клетки играют жизненно важную роль в иммунитете стимулируя иммунную реакцию в ответ на действие кишечных антигенов. Вероятно, что многие кишечные антигены первоначально обрабатываются М-клетками. Некоторые авторы отмечают, что уменьшение М-клеток в организме приводит к резкому снижению иммунитета, например, это наблюдается в старости или в период проведения химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями [2,3].

М-клетки структурно отличаются от энтероцитов слизистой оболочки кишечника. М-клетки имеют апикальные микроскладки, отсюда их альтернативное название "клетки микрофолды". Эти апикальные микроскладки - это плохо организованные микроворсинки, которые имеют уникальные молекулы клеточной адгезии для захвата макромолекул, находящихся на люминальной поверхности эндотелиоцитов. Они имеют тонкийгликокаликс, в отличие от других слизистых клеток, имеющих более толстый гликокаликс, который способен не только к адгезии, но и не препятствуют переходу молекул. Также имеют уникальную интраэпителиальную инвагинацию, или "карман", на базолатеральной поверхности, которую также можно увидеть с помощью электронного микроскопа. Эти инвагинации позволяют макрофагам и другим иммунным клеткам обрабатывать поглощенные макромолекулы в короткий срок, уменьшая время от перехода к обрабатыванию [4].

М-клетки специализируются на трансцитозе (т. е. трансэпителиальном транспорте). М-клетки не секретируют слизь или пищеварительные ферменты, а также за счет наличия тонкого гликокаликса обладают способностью к эндоцитозу антигенов. Одной из основных функций М-клеток является селективный эндоцитоз антигенов и их транспортировка к интраэпителиальным макрофагам и лимфоцитам, которые затем мигрируют в лимфатические узлы, где может быть инициирован иммунный ответ [5].

Также М-клетки играют роль в пассивном иммунитете или активации гуморального иммунитета во время и после беременности. Иммунитет новорожденных зависит от антител, специфичных к кишечным антигенам их мА терей. Эти антитела проникают в молоко через лимфатическую систему. Хотя механизм этого транспорта до конца не изучен, предполагается, что дендритные клетки и макрофаги играют роль транспортных средств для иммуноглобулинов [6].

Эти клетки не имеют типичных ферментов, таких как щелочная фосфатаза и изомальтаза. В большинстве случаях этот показатель является ключевым для для идентификации М-клеток. У некоторых видов данных клеток есть цитоскелетные белки, такие как актин, цитокератин и виментин, которые также используются для обнаружения М-клеток. [7]. Были установлены основные маркеры М-клеток:

Таблица 1.Список опубликованных м-клеточных маркеров:

Выявление таких маркеров, специфичных для М-клеток, позволяет идентифицировать М-клетки с помощью иммуногистохимического анализа [8].

Специфические закономерности гликозилирования и наличие лектинов, по-видимому, различаются между M-клетками. Лектины UEA-1 и WBA были использованы для того, чтобы отметить специфичность М-клеток, хотя не ясно насколько обыкновенные лектины связаны с M-клетками. М-клетки возникают из LGLgr5 стволовых клеток, найденных в кишечных криптах. Экспрессия среди различных факторов некроза опухоли и других цитокинов, необходима для того, чтобы сигнализировать о развитии M-клеток из стволовых клеток, упомянутых выше. Делеции или функциональные изменения RANKL были связаны с дефицитом M-клеток [9].

При световой микроскопии было обнаружено, что у M-клеток отсутствуют толстые микроворсинки на их апикальной (люминальной) поверхности и "карманах" для иммунных клеток в пределах их базолатеральных границ. Для уточнения идентификации этих клеток используются электронная микроскопия и/или иммунохимия [10].

Недавние исследования показали, что М-клетки используют несколько люминальных рецепторов для распознавания и транспортировки специфических люминальных антигенов. GP2-это GPI-связанные мембранные белки, которые экспрессируются на апикальной поверхности М-клетки для осуществления функции эндоцитоза комплекса рецептора I типа и пили - экспрессирующих бактерий (напр., С.ТурЫтигшт и бактерии группы кишечной палочки) (Рис. 1) [11].

Рисунок 1. Рецепторы связывания антигенов на апикальной поверхности M клеток.

GP2 также связывается с гемагглютинином А1нейротоксина ботулизма, увеличивая чувствительность к ботулизму. М-клетки широко экспрессируют другие GPI-связанные мембранные белки, клеточный прионный белок (РгРС) и уромодулин (Umod) / Татт-Но^аП (ТИР,), которые служат рецепторами для связывания возбудителей бруцеллеза крупного рогатого скота и ацидофильного лактобациллина, соответственно. Кроме того, Рі-интегринлокализуется на апикальной поверхности М-клеток, облегчая трансцитоз из иерсиний СПП. Эти наблюдения показывают, что М-клетки экспрессируют множественные рецепторы на их апикальной плазматической мембране, чтобы эффективно захватывать определенные микробы. Несмотря на то, что в течение этого десятилетия были широко проанализированы рецепторы связывания, механизм внутриклеточного трафика, до сих пор, регулирующий трансцитоз антигена, остается в значительной степени неизвестным. Кроме того, анализ транскриптомовЫ- клеток показал, что М-клетки в значительной степени экспрессируют значительное количество внутриклеточных молекул, потенциально способствующих везикулярному транспорту или ремоделированию актина в ходе транситотического пути. Функциональный анализ этих молекул должен открыть новое направление исследований молекулярного механизма переноса антигена М-клеток [12,13].

Иммунная система слизистой оболочки отличается от системной иммунной системы с точки зрения клеточного состава, распознавания антигенов и эффекторных функций [14].

Одной из наиболее характерных особенностей иммунной системы слизистой оболочки является лимфоидная ткань, называемая лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT). MALTсостоит из множественных или единичных лимфоидных узелков, покрытых эпителием, ассоциированным с фолликулами (FAE), с куполообразной формой. Эти хорошо организованные лимфоидные структуры обнаруживаются в кишечном и носоглоточном трактах и в бронхиальной ткани. Селезенка и лимфатические узлы активируют иммунный ответ на циркулирующие антигены в кровеносных и афферентных сосудах, соответственно. В отличие от них MALTнапрямую поглощает антигены из просвета через FAE, что активирует иммунный ответ в слизистой оболочке. Кишечные эпителиальные клетки представляют собой барьер для предотвращения инвазии микроорганизмов. Например, межклеточные плотные соединения обеспечивают надежный физический барьер, обеспечивая тесные связи между соседними клетками. Полимерный рецептор иммуноглобулина (pIgR), экспрессируемый на базолатеральной плазматической мембране эпителиальных клеток, переносит димерныйIgAв просвет. Кроме того, линии секреторных клеток кишечника Atohl/ Mathl+, такие как бокаловидные клетки, играют центральную роль в установлении физикохимических барьеров, секретируя муцин. Эти молекулы являются необходимым условием для отделения микробных сред обитания от эпителиальной поверхности. В отличие от обычного каемчатого эпителия, FAE в основном состоит из энтероцитов и М-клеток с ограниченным количеством бокаловидных клеток. (Рис. 2) [15].

Рисунок 2 М-клетки в FAEспециализируются на поглощении антигена с поверхности слизистой оболочки. Для защиты от бактериальной инвазии эпителий ворсинок снабжен прочным защитным слизистым барьером, состоящими из плотных эпителиальных контактов и толстого слоя муцина, S-IgAи AMP[16].

М-клетки важны для поддержания функции невосприимчивости слизистой, в частности в кишечнике. Иммунологические реакции на многие распространенные кишечные патогены, такие как различные виды вибриона, зависят от первоначального поглощения M клеток[17]. Было отмечено, что у старых мышей наблюдается уменьшение М-клеток вдоль границы кишечного эпителия, и возможно, это играет определенную роль в возрастных иммунных дисфункциях. Повреждения М-клеток также могут быть причиной кишечного воспаления, когда поврежденные М-клетки способствуют нерегулируемому поглощению антигенов/патогенов в подэпителиальном пространстве, усиливая воспалительный процесс. Недостаточность М-клеток, который приводит к иммунодефициту, отмечены в случаях делеции/модификации RANKL, в связи с его ролью в развитии М-клеток [18].

Многочисленные кишечные патогены используют функцию M-клеток, чтобы войти в подэпителиальное пространство, при шигеллезе и листерии. Также были отмечены сальмонеллы, мишенью которых являлись М-клетки, после разрушения которых они входили в подэпителиальные ткани, избегая иммунологической обработки. Возбудители кишечных инфекций используют М-клетки в качестве основного метода вхождения в лимфоидные фолликулы. Также ВИЧ использует М-клетки как метод, для того чтобы распространиться и заразить Т-клетки, локализованные в слизистых лимфоидных тканях [19].

М-клетки изучаются в качестве введения вакцины и лекарств. Введение многих лекарственных препаратов и вакцин в слизистую оболочку часто дешевле и безопаснее, чем другие методы. Этот способ введения также обладает дополнительным преимуществом при вовлечении как слизистых, так и системных иммунных реакций. Несколько исследований показали способность использовать M-клетки специально для введения вакцин / лекарств; тем не менее, точная эффективность этого метода все еще изучается [20, 21].

Заключение

Таким образом установлено, что М-клетки специализируются на трансцитозе, а так же M-клетки поглощают макромолекулы (антигены, патогены) с их люминальной поверхности (кишечной просветной поверхности) и переносят эти молекулы с помощью везикулярного транспорта на базолатеральную поверхность. Получено новое представление о молекулярной основе переноса антигенов на поверхности слизистой оболочки. В частности, идентификация рецепторов, специфичных для патогенов и/или соизмеримых на M-клетках, иллюстрирует селективное поглощение определенных антигенов для иммуносурвеилляции слизистых оболочек. Выявлена возможность использовать M-клетки специально для транспорта вакцин/лекарств; тем не менее, эффективность этого метода актуальна и все еще изучается. Поэтому дальнейшее изучение М-клеток и сфера их прикладного использования расширяется.

Список использованной литературы

1. Corr SC, Gahan CC, Hill C. M-cells: origin, morphology and role in mucosal immunity and microbial pathogenesis. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008 Jan;52(1):2-12.

2. Kraehenbuhl JP, Corbett M. Immunology. Keeping the gut microflora at bay. Science. 2004 Mar 12;303(5664):1624-5.

3. Mabbott NA, Kobayashi A, Sehgal A, Bradford BM, Pattison M, Donaldson DS. Aging and the mucosal immune system in the intestine. Biogerontology. 2015 Apr;16(2):133-45.

4. Sehgal A, Kobayashi A, Donaldson DS, Mabbott NA. c-Rel is dispensable for the differentiation and functional maturation of M cells in the follicle-associated epithelium. Immunobiology. 2017 Feb;222(2):316-326.

5. Rouch JD, Scott A, Lei NY, Solorzano-Vargas RS, Wang J, Hanson EM, Kobayashi M, Lewis M, Stelzner MG, Dunn JC, EckmannL, Martin MG. Development of Functional Microfold (M) Cells from Intestinal Stem Cells in Primary Human Enteroids. PLoS ONE. 2016;11(1):e0148216.

6. Rios D, Wood MB, Li J, Chassaing B, Gewirtz AT, Williams IR. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal IgA production to commensal enteric bacteria. Mucosal Immunol. 2016 Jul;9(4):907-16.

7. Nair VR, Franco LH, Zacharia VM, Khan HS, StammCE, You W, Marciano DK, Yagita H, Levine B, Shiloh MU. Microfoldcells actively translocate Mycobacterium tuberculosis to initiate infection. Cell Rep. 2016;16:1253-1258. doi: 10.1016/j.celrep.2016.06.080.

8. ShimaH, Watanabe T, Fukuda S, Fukuoka S-I, OharaO, Ohno H. A novel mucosal vaccine targeting Peyer's patch M cells induces protective antigen - specific IgA responses. IntImmunol. 2014;26:619-625. doi: 10.1093/intimm/dxu061.

9. Mabbott NA, Donaldson DS, Ohno H, Williams IR, Mahajan A. Microfold (M) cells: important immunosurveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2013;6:666-677. doi: 10.1038/mi.2013.30.

10. JinnoharaT, KanayaT, Hase K, SakakibaraS, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, WataraiH, KunisawaJ, Shibata N, Williams IR, KiyonoH, OhnoH. IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle- associated epithelium for antigen uptake. J Exp Med. 2017;214:1607-1618. doi: 10.1084/jem.20160770

11. Obata Y, Kimura S, NakatoG, IizukaK, Miyagawa Y, Nakamura Y, FurusawaY, Sugiyama M, Suzuki K, Ebisawa M, Fujimura Y, Yoshida H, Iwanaga T, Hase K, Ohno H. Epithelial-stromal interaction via notch signaling is essential for the full maturation of gut-associated lymphoid tissues. EMBO Rep. 2014;15:1297- 1304. doi: 10.15252/embr.201438942.

12. Rios D, Wood MB, Li J, Chassaing B, Gewirtz AT, Williams IR. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal

IgA production to commensal enteric bacteria.Mucosal Immunol. 2016;9:907-916. doi: 10.1038/mi.2015.121

13. Kim KS, Hong S-W, Han D, Yi J, Jung J, Yang B-G, Lee JY, Lee M, Surh CD. Dietary antigens limit mucosal immunity by inducing regulatory T cells in the small intestine. Science. 2016;351:858-863. doi: 10.1126/science.aac5560.

14. Ohno H. Intestinal M cells. J Biochem. 2016;159:151-160. doi: 10.1093/jb/mvv121.

15. 30. Sancho R, Cremona CA, Behrens A. Stem cell and progenitor fate in the mammalian intestine: notch and lateral inhibition in homeostasis and disease. EMBO Rep. 2015;16:571-581. doi: 10.15252/embr.201540188.

16. Sehgal A, Kobayashi A, Donaldson DS, Mabbott NA. c-Rel is dispensable for the differentiation and functional maturation of M cells in the follicle-associated epithelium. Immunobiology. 2017;222:316-326. doi: 10.1016/j.imbio.2016.09.008.

17. van Es JH, Sato T, van de Wetering M, Lyubimova A, Gregorieff A, Zeinstra L, van den Born M, Korving J, Martens ACM, van den Oudenaarden A, Clevers H. Dll1+ secretory progenitor cells revert to stem cells upon crypt damage. Nat Cell Biol. 2012;14:1099-1104. doi: 10.1038/ncb2581

18. Rios D, Wood MB, Li J, Chassaing B, Gewirtz AT, Williams IR. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal IgA production to commensal enteric bacteria. Mucosal Immunol. 2016 Jul;9(4):907-16.

19. NagashimaK, SawaS, Nitta T, TsutsumiM, Okamura T, PenningerJM, Nakashima T, Takayanagi H. Identification of subepithelial mesenchymal cells that induce IgA and diversify gut microbiota. Nat Immunol. 2017;18:675 -682. doi: 10.1038/ni.3732

20. Wang M, Gao Z, Zhang Z, Pan L, Zhang Y. Roles of M cells in infection and mucosal vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(12):3544-51.

21.Azizi A, Kumar A, Diaz-MitomaF, Mestecky J. Enhancing oral vaccine potency by targeting intestinal M cells. PLoSPathog. 2010 Nov 11;6(11):e1001147.

Размещено на Allbest.ru